Article Dans Une Revue Nature Neuroscience Année : 2021

Machine learning reveals bilateral distribution of somatic L1 insertions in human neurons and glia

Xiaowei Zhu , Bo Zhou , Reenal Pattni , Kelly Gleason , Chunfeng Tan , Agnieszka Kalinowski , Steven Sloan , Anna-Sophie Fiston-Lavier (1, 2) , Jessica Mariani , Dmitri Petrov , Ben Barres , Laramie Duncan , Alexej Abyzov , Hannes Vogel , Xiaowei Zhu , Bo Zhou , Alexander Urban , Christopher Walsh , Javier Ganz , Mollie Woodworth , Pengpeng Li , Rachel Rodin , Robert Hill , Sara Bizzotto , Zinan Zhou , Alice Lee , Alissa D’gama , Alon Galor , Craig Bohrson , Daniel Kwon , Doga Gulhan , Elaine Lim , Isidro Cortes , Joe Luquette , Maxwell Sherman , Michael Coulter , Michael Lodato , Peter Park , Rebeca Monroy , Sonia Kim , Yanmei Dou , Andrew Chess , Attila Jones , Chaggai Rosenbluh , Schahram Akbarian , Ben Langmead , Jeremy Thorpe , Jonathan Pevsner , Rob Scharpf , Sean Cho , Flora Vaccarino , Liana Fasching , Simone Tomasi , Nenad Sestan , Sirisha Pochareddy , Andrew Jaffe , Apua Paquola , Daniel Weinberger , Jennifer Erwin , Jooheon Shin , Richard Straub , Rujuta Narurkar , Anjene Addington , David Panchision , Doug Meinecke , Geetha Senthil , Lora Bingaman , Tara Dutka , Thomas Lehner , Alexej Abyzov , Taejeong Bae , Laura Saucedo-Cuevas , Tara Conniff , Diane Flasch , Trenton Frisbie , Jeffrey Kidd , Mandy Lam , John Moldovan , John Moran , Kenneth Kwan , Ryan Mills , Sarah Emery , Weichen Zhou , Yifan Wang , Kenneth Daily , Mette Peters , Fred Gage , Meiyan Wang , Patrick Reed , Sara Linker , Ani Sarkar , Aitor Serres , David Juan , Inna Povolotskaya , Irene Lobon , Manuel Solis , Raquel Garcia , Tomas Marques-Bonet , Gary Mathern , Jing Gu , Joseph Gleeson , Laurel Ball , Renee George , Tiziano Pramparo , Aakrosh Ratan , Mike Mcconnell , John Moran , Flora Vaccarino , Carol Tamminga , Douglas Levinson , Alexander Urban
Xiaowei Zhu
Bo Zhou
Reenal Pattni
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Kelly Gleason
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Chunfeng Tan
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Agnieszka Kalinowski
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Steven Sloan
Jessica Mariani
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Dmitri Petrov
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Ben Barres
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Laramie Duncan
Alexej Abyzov
Hannes Vogel
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Xiaowei Zhu
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Bo Zhou
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Alexander Urban
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Christopher Walsh
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Javier Ganz
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Mollie Woodworth
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Pengpeng Li
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Rachel Rodin
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Robert Hill
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Sara Bizzotto
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Zinan Zhou
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Alice Lee
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Alissa D’gama
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Alon Galor
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Craig Bohrson
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Daniel Kwon
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Doga Gulhan
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Elaine Lim
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Isidro Cortes
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Joe Luquette
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Maxwell Sherman
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Michael Coulter
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Michael Lodato
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Peter Park
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Rebeca Monroy
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Sonia Kim
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Yanmei Dou
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Andrew Chess
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Attila Jones
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Chaggai Rosenbluh
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Schahram Akbarian
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Ben Langmead
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Jeremy Thorpe
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Jonathan Pevsner
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Rob Scharpf
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Sean Cho
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Flora Vaccarino
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Sirisha Pochareddy
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Apua Paquola
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Jooheon Shin
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Richard Straub
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Rujuta Narurkar
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Anjene Addington
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David Panchision
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Doug Meinecke
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Geetha Senthil
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Tara Dutka
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Thomas Lehner
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Alexej Abyzov
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Taejeong Bae
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John Moran
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Kenneth Kwan
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Kenneth Daily
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Irene Lobon
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Manuel Solis
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Raquel Garcia
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Tomas Marques-Bonet
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Gary Mathern
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Jing Gu
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Joseph Gleeson
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Laurel Ball
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Renee George
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Tiziano Pramparo
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Aakrosh Ratan
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Mike Mcconnell
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John Moran
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Flora Vaccarino
Carol Tamminga
  • Fonction : Auteur
Douglas Levinson
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Alexander Urban

Résumé

Active retrotransposons in the human genome (L1, Alu and SVA elements) can create genomic mobile element insertions (MEIs) in both germline and somatic tissue1. Specific somatic MEIs have been detected at high levels in human cancers2, and at lower to medium levels in human brains3. Dysregulation of somatic retrotransposition in the human brain has been hypothesized to contribute to neuropsychiatric diseases4,5. However, individual somatic MEIs are present in small proportions of cells at a given anatomical location, and thus standard whole-genome sequencing (WGS) presents a difficult signal-to-noise problem, while single-cell approaches suffer from limited scalability and experimental artifacts introduced by enzymatic whole-genome amplification6. Previous studies produced widely differing estimates for the somatic retrotransposition rates in human brain3,6–8. Here, we present a highly precise machine learning method (RetroSom) to directly identify somatic L1 and Alu insertions in <1% cells from 200× deep WGS, which allows circumventing the restrictions of whole-genome amplification. Using RetroSom we confirmed a lower rate of retrotransposition for individual somatic L1 insertions in human neurons. We discovered that anatomical distribution of somatic L1 insertion is as widespread in glia as in neurons, and across both hemispheres of the brain, indicating retrotransposition occurs during early embryogenesis. We characterized two of the detected brain-specific L1 insertions in great detail in neurons and glia from a donor with schizophrenia. Both insertions are within introns of genes active in brain (CNNM2, FRMD4A) in regions with multiple genetic associations with neuropsychiatric disorders9–11. Gene expression was significantly reduced by both somatic insertions in a reporter assay. Our results provide novel insights into the potential for pathological effects of somatic retrotransposition in the human brain, now including the large glial fraction. RetroSom has broad applicability in all disease states where somatic retrotransposition is expected to play a role, such as autoimmune disorders and cancer.

Dates et versions

hal-04954735 , version 1 (18-02-2025)

Identifiants

Citer

Xiaowei Zhu, Bo Zhou, Reenal Pattni, Kelly Gleason, Chunfeng Tan, et al.. Machine learning reveals bilateral distribution of somatic L1 insertions in human neurons and glia. Nature Neuroscience, 2021, 24 (2), pp.186-196. ⟨10.1038/s41593-020-00767-4⟩. ⟨hal-04954735⟩
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