Design, synthesis and antiviral evaluation of 2′- C -methyl branched guanosine pronucleotides: the discovery of IDX184, a potent liver-targeted HCV polymerase inhibitor - Université de Montpellier Accéder directement au contenu
Article Dans Une Revue Future Medicinal Chemistry Année : 2015

Design, synthesis and antiviral evaluation of 2′- C -methyl branched guanosine pronucleotides: the discovery of IDX184, a potent liver-targeted HCV polymerase inhibitor

Gwenaëlle Sizun
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Claire Pierra
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Jérôme Peyronnet
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Eric Badaroux
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Céline Rabeson
  • Fonction : Auteur
Samira Benzaria-Prad
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Dominique Surleraux
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Anna Giulia Loi
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Chiara Musiu
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Michel Liuzzi
  • Fonction : Auteur
Maria Seifer
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David Standring
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Jean-Pierre Sommadossi
  • Fonction : Auteur

Résumé

Background: Ribonucleoside analogs possessing a β-methyl substituent at the 2′-position of the d-ribose moiety have been previously discovered to be potent and selective inhibitors of hepatitis C virus (HCV) replication, their triphosphates acting as alternative substrate inhibitors of the HCV RdRp NS5B. Results/methodology: In this article, the authors detail the synthesis, anti-HCV evaluation in cell-based replicon assays and structure–activity relationships of several phosphoramidate diester derivatives of 2′-C-methylguanosine (2′-MeG). Conclusion: The most promising compound, namely the O-[S-(hydroxyl)pivaloyl-2-thioethyl]{abbreviated as O-[(HO)tBuSATE)]} N-benzylamine phosphoramidate diester derivative (IDX184), was selected for further in vivo studies, and was the first clinical pronucleotide evaluated for the treatment of chronic hepatitis C up to Phase II trials.

Domaines

Chimie
Fichier non déposé

Dates et versions

hal-03556842 , version 1 (04-02-2022)

Identifiants

Citer

Gwenaëlle Sizun, Claire Pierra, Jérôme Peyronnet, Eric Badaroux, Céline Rabeson, et al.. Design, synthesis and antiviral evaluation of 2′- C -methyl branched guanosine pronucleotides: the discovery of IDX184, a potent liver-targeted HCV polymerase inhibitor. Future Medicinal Chemistry, 2015, 7 (13), pp.1675-1700. ⟨10.4155/fmc.15.96⟩. ⟨hal-03556842⟩
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