Fine‐Mapping of SNCA in Rapid Eye Movement Sleep Behavior Disorder and Overt Synucleinopathies
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Lynne Krohn
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Richard Wu
- Fonction : Auteur
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Isabelle Arnulf
- Fonction : Auteur
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Yves Dauvilliers
- Fonction : Auteur
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Ambra Stefani
- Fonction : Auteur
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Giuseppe Plazzi
- Fonction : Auteur
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Elena Antelmi
- Fonction : Auteur
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Luigi Ferini-Strambi
- Fonction : Auteur
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Anna Heidbreder
- Fonction : Auteur
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Valérie Cochen de Cock
- Fonction : Auteur
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Brit Mollenhauer
- Fonction : Auteur
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Karel Sonka
- Fonction : Auteur
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David Kemlink
- Fonction : Auteur
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Michela Figorilli
- Fonction : Auteur
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Monica Puligheddu
- Fonction : Auteur
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Femke Dijkstra
- Fonction : Auteur
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Mineke Viaene
- Fonction : Auteur
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Marco Toffoli
- Fonction : Auteur
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Gian Luigi Gigli
- Fonction : Auteur
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Mariarosaria Valente
- Fonction : Auteur
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Alex Desautels
- Fonction : Auteur
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Nicolas Dupré
- Fonction : Auteur
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Guy Rouleau
- Fonction : Auteur
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Ziv Gan-Or
- Fonction : Auteur
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Résumé
Rapid eye movement sleep behavior disorder (RBD) is a prodromal synucleinopathy, as >80% will eventually convert to overt synucleinopathy. We performed an in-depth analysis of the SNCA locus to identify RBD-specific risk variants. Methods: Full sequencing and genotyping of SNCA was performed in isolated/idiopathic RBD (iRBD, n = 1,076), Parkinson disease (PD, n = 1,013), dementia with Lewy bodies (DLB, n = 415), and control subjects (n = 6,155). The iRBD cases were diagnosed with RBD prior to neurodegeneration, although some have since converted. A replication cohort from 23andMe of PD patients with probable RBD (pRBD) was also analyzed (n = 1,782 cases; n = 131,250 controls). Adjusted logistic regression models and meta-analyses were performed. Effects on conversion rate were analyzed in 432 RBD patients with available data using Kaplan-Meier survival analysis.Results: A 5'-region SNCA variant (rs10005233) was associated with iRBD (odds ratio [OR] = 1.43, p = 1.1E-08), which was replicated in pRBD. This variant is in linkage disequilibrium (LD) with other 5' risk variants across the different synucleinopathies. An independent iRBD-specific suggestive association (rs11732740) was detected at the 3' of SNCA (OR = 1.32, p = 4.7E-04, not statistically significant after Bonferroni correction). Homozygous carriers of both iRBD-specific SNPs were at highly increased risk for iRBD (OR = 5.74, p = 2E-06). The known top PD-associated variant (3' variant rs356182) had an opposite direction of effect in iRBD compared to PD.