Introduction: La β-arrestine2 (ARRB2), connue pour découpler les récepteurs couplés aux protéines G (RCPGs) de la protéine G, induit leur internalisation et recrute de nouvelles voies de signalisation. Si l’interaction d’ARRB2 avec de nombreux RCPGs est bien établie, celle avec le récepteur GIP (GIPR) est controversée. Notre étude vise à déterminer si ARRB2 est impliquée dans la signalisation du GIPR de la cellule-β pancréatique.Matériels et Méthodes: Des souris Arrb2+/+ ou Arrb2-/- de 4 mois ont été utilisées. Les mesures d’AMPc (CAMPS-epac), d’activation de la PKA (AKAR3) des ERK1/2 (EKAR), des [Ca2+] cytosolique ([Ca2+]c ; Fura2-LR) et du réticulum-endoplasmique ([Ca2+]ER ; D4ER) ont été évaluées par microscopie sur cellules- vivantes. Le recrutement sous-membranaire d’Epac2 (Epac2-GFP) a été mesuré par microscopie TIRF. La dépolymérisation de l’actine-F a été évaluée par fluorescence après marquage par la phalloidine (Alexa Fluor 488-conjugated phalloidin).Résultats: La production d’AMPc, les recrutements de la PKA, d’Epac2, des ERK1/2, les changements de la [Ca2+]c et [Ca2+]ER sont similaires dans les cellules Arrb2+/+ et Arrb2-/- en réponse au GIP (10pM-10nM). En revanche, la sécrétion d’insuline en réponse au GIP (100pM-10nM) est réduite (~50% ; p<0.01) en l’absence d’ARRB2 et restaurée lorsque ARRB2 (ARRB2-GFP) est ré-exprimé dans les cellules Arrb2-/-. Ceci s’accompagne d’une réduction (~25%, p<0.01) de la dépolymérisation de l’actine-F sous membranaire en réponse au GIP (10nM) dans les cellules Arrb2-/-. L’inhibition pharmacologique (1µM AS604850) de la PI3K qui est impliquée dans la dépolymérisation de l’actine, diminue de ~30% (p<0.01) la réponse au GIP des cellules Arrb2+/+, sans affecter celle des cellules Arrb2-/-.Conclusion : Notre étude révèle un rôle crucial d’ARRB2 dans l’effet insulino-sécréteur du GIP, via la PI3K et la dépolymérisation de l’actine-F, mais indépendamment de la voie canonique de signalisation AMPc. Ainsi, toute variation d’expression d’ARRB2, comme observé dans des conditions diabétogènes, pourrait impacter l’effet incrétine.