Association Study of Exon Variants in the NF-κB and TGFβ Pathways Identifies CD40 as a Modifier of Duchenne Muscular Dystrophy
Luca Bello
(1)
,
Kevin Flanigan
,
Robert Weiss
(2)
,
Pietro Spitali
,
Annemieke Aartsma-Rus
(3)
,
Francesco Muntoni
(4)
,
Irina Zaharieva
,
Alessandra Ferlini
(5)
,
Eugenio Mercuri
(6)
,
Sylvie Tuffery-Giraud
(7)
,
Mireille Claustres
(7, 8)
,
Volker Straub
(9)
,
Hanns Lochmuller
(10)
,
Andrea Barp
,
Sara Vianello
(11)
,
Elena Pegoraro
(1)
,
Jaya Punetha
,
Heather Gordish-Dressman
,
Mamta Giri
,
Craig Mcdonald
,
Eric Hoffman
,
Diane Dunn
,
Kathryn J Swoboda
(12)
,
Eduard Gappmaier
,
Michael Howard
(13)
,
Jacinda Sampson
,
Mark Bromberg
,
Russell Butterfield
,
Lynne Kerr
,
Julaine Florence
,
Glenn Lopate
,
Paul Golumbek
,
Jeanine Schierbecker
,
Betsy Malkus
,
Renee Renna
,
Catherine Siener
,
Richard Finkel
,
Carsten Bonnemann
,
Livija Medne
,
Allan Glanzman
,
Jean Flickinger
,
Jerry Mendell
,
Wendy King
,
Linda Lowes
,
Lindsay Alfano
,
Katherine Mathews
,
Carrie Stephan
,
Karla Laubenthal
,
Kris Baldwin
,
Brenda Wong
(14)
,
Paula Morehart
,
Amy Meyer
,
Cameron Naughton
,
Marcia Margolis
,
Avital Cnaan
,
Richard Abresch
,
Erik Henricson
,
Lauren Morgenroth
,
Tina Duong
,
V. Viswanathan Chidambaranathan
,
W. Douglas Biggar
(15)
,
Laura Mcadam
,
Jean Mah
,
Mar Tulinius
,
Robert Leshner
,
Carolina Tesi Rocha
,
Mathula Thangarajh
,
Andrew J. Kornberg
(16)
,
Monique Ryan
,
Yoram Nevo
,
Alberto Dubrovsky
,
Paula Clemens
,
Hoda Abdel-Hamid
,
Anne Connolly
,
Alan Pestronk
(17)
,
Jean Teasley
,
Tulio Bertorini
,
Kathryn N. North
(18)
,
Richard Webster
(19)
,
Hanna Kolski
(20)
,
Nancy Kuntz
(21)
,
Sherilyn Driscoll
,
Jose Carlo
,
Ksenija Gorni
,
Timothy Lotze
,
John Day
(22)
,
Peter Karachunski
,
John Bodensteiner
1
Unipd -
Università degli Studi di Padova = University of Padua
2 Department of Pediatric Nephrology, Maria Fareri Children's Hospital, Valhalla, New York
3 Human Genetics
4 GOSH - Great Ormond Street Hospital for Children [London]
5 Department of Experimental and Diagnostic Medicine, Section of Medical Genetics
6 Unicatt - Università cattolica del Sacro Cuore [Milano]
7 LGMR - Laboratoire de génétique des maladies rares. Pathologie moleculaire, etudes fonctionnelles et banque de données génétiques
8 CHRU Montpellier - Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier]
9 Department of Neurology
10 Newcastle University [Newcastle]
11 Department of Neurosciences [Padova, Italy]
12 Massachusetts General Hospital [Boston]
13 King‘s College London
14 Division of Pediatric Neurology
15 Child Development & Exercise Center
16 Department of Neurology
17 WUSTL - Washington University in Saint Louis
18 Institute for Neuromuscular Research
19 Rothamsted Research
20 Division of Pediatric Neurology
21 Department of Pediatrics
22 Stanford School of Medicine [Stanford]
2 Department of Pediatric Nephrology, Maria Fareri Children's Hospital, Valhalla, New York
3 Human Genetics
4 GOSH - Great Ormond Street Hospital for Children [London]
5 Department of Experimental and Diagnostic Medicine, Section of Medical Genetics
6 Unicatt - Università cattolica del Sacro Cuore [Milano]
7 LGMR - Laboratoire de génétique des maladies rares. Pathologie moleculaire, etudes fonctionnelles et banque de données génétiques
8 CHRU Montpellier - Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier]
9 Department of Neurology
10 Newcastle University [Newcastle]
11 Department of Neurosciences [Padova, Italy]
12 Massachusetts General Hospital [Boston]
13 King‘s College London
14 Division of Pediatric Neurology
15 Child Development & Exercise Center
16 Department of Neurology
17 WUSTL - Washington University in Saint Louis
18 Institute for Neuromuscular Research
19 Rothamsted Research
20 Division of Pediatric Neurology
21 Department of Pediatrics
22 Stanford School of Medicine [Stanford]
Kevin Flanigan
- Fonction : Auteur
Robert Weiss
- Fonction : Auteur
- PersonId : 889788
Pietro Spitali
- Fonction : Auteur
Francesco Muntoni
- Fonction : Auteur
- PersonId : 887856
Irina Zaharieva
- Fonction : Auteur
Alessandra Ferlini
- Fonction : Auteur
- PersonId : 889186
Sylvie Tuffery-Giraud
- Fonction : Auteur
- PersonId : 179259
- IdHAL : sylvie-tuffery-giraud
- ORCID : 0000-0001-9369-7780
- IdRef : 099102218
Andrea Barp
- Fonction : Auteur
Jaya Punetha
- Fonction : Auteur
Heather Gordish-Dressman
- Fonction : Auteur
Mamta Giri
- Fonction : Auteur
Craig Mcdonald
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Eric Hoffman
- Fonction : Auteur
Diane Dunn
- Fonction : Auteur
Eduard Gappmaier
- Fonction : Auteur
Jacinda Sampson
- Fonction : Auteur
Mark Bromberg
- Fonction : Auteur
Russell Butterfield
- Fonction : Auteur
Lynne Kerr
- Fonction : Auteur
Julaine Florence
- Fonction : Auteur
Glenn Lopate
- Fonction : Auteur
Paul Golumbek
- Fonction : Auteur
Jeanine Schierbecker
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Betsy Malkus
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Renee Renna
- Fonction : Auteur
Catherine Siener
- Fonction : Auteur
Richard Finkel
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Carsten Bonnemann
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Livija Medne
- Fonction : Auteur
Allan Glanzman
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Jean Flickinger
- Fonction : Auteur
Jerry Mendell
- Fonction : Auteur
Wendy King
- Fonction : Auteur
Linda Lowes
- Fonction : Auteur
Lindsay Alfano
- Fonction : Auteur
Katherine Mathews
- Fonction : Auteur
Carrie Stephan
- Fonction : Auteur
Karla Laubenthal
- Fonction : Auteur
Kris Baldwin
- Fonction : Auteur
Paula Morehart
- Fonction : Auteur
Amy Meyer
- Fonction : Auteur
Cameron Naughton
- Fonction : Auteur
Marcia Margolis
- Fonction : Auteur
Avital Cnaan
- Fonction : Auteur
Richard Abresch
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Erik Henricson
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Lauren Morgenroth
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Tina Duong
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V. Viswanathan Chidambaranathan
- Fonction : Auteur
Laura Mcadam
- Fonction : Auteur
Jean Mah
- Fonction : Auteur
Mar Tulinius
- Fonction : Auteur
Robert Leshner
- Fonction : Auteur
Carolina Tesi Rocha
- Fonction : Auteur
Mathula Thangarajh
- Fonction : Auteur
Monique Ryan
- Fonction : Auteur
Yoram Nevo
- Fonction : Auteur
Alberto Dubrovsky
- Fonction : Auteur
Paula Clemens
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Hoda Abdel-Hamid
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Anne Connolly
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Jean Teasley
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Tulio Bertorini
- Fonction : Auteur
Sherilyn Driscoll
- Fonction : Auteur
Jose Carlo
- Fonction : Auteur
Ksenija Gorni
- Fonction : Auteur
Timothy Lotze
- Fonction : Auteur
Peter Karachunski
- Fonction : Auteur
John Bodensteiner
- Fonction : Auteur
Résumé
The expressivity of Mendelian diseases can be influenced by factors independent from the pathogenic mutation: in Duchenne muscular dystrophy (DMD), for instance, age at loss of ambulation (LoA) varies between individuals whose DMD mutations all abolish dystrophin expression. This suggests the existence of trans-acting variants in modifier genes. Common single nucleotide polymorphisms (SNPs) in candidate genes (SPP1, encoding osteopontin, and LTBP4, encoding latent transforming growth factor β [TGFβ]-binding protein 4) have been established as DMD modifiers. We performed a genome-wide association study of age at LoA in a sub-cohort of European or European American ancestry (n = 109) from the Cooperative International Research Group Duchenne Natural History Study (CINRG-DNHS). We focused on protein-altering variants (Exome Chip) and included glucocorticoid treatment as a covariate. As expected, due to the small population size, no SNPs displayed an exome-wide significant p value (< 1.8 × 10-6). Subsequently, we prioritized 438 SNPs in the vicinities of 384 genes implicated in DMD-related pathways, i.e., the nuclear-factor-κB and TGFβ pathways. The minor allele at rs1883832, in the 5'-untranslated region of CD40, was associated with earlier LoA (p = 3.5 × 10-5). This allele diminishes the expression of CD40, a co-stimulatory molecule for T cell polarization. We validated this association in multiple independent DMD cohorts (United Dystrophinopathy Project, Bio-NMD, and Padova, total n = 660), establishing this locus as a DMD modifier. This finding points to cell-mediated immunity as a relevant pathogenetic mechanism and potential therapeutic target in DMD.