Juvenile myelomonocytic leukemia displays mutations in components of the RAS pathway and the PRC2 network
Aurélie Caye
(1)
,
Marion Strullu
(1)
,
Fabien Guidez
(1)
,
Bruno Cassinat
(1)
,
Steven Gazal
(2)
,
Odile Fenneteau
(3)
,
Elodie Lainey
(1)
,
Kazem Nouri
,
Saeideh Nakhaei-Rad
,
Radovan Dvorsky
(4)
,
Julie Lachenaud
(1)
,
Sabrina Pereira
(5)
,
Jocelyne Vivent
(1)
,
Emmanuelle Verger
(1)
,
Dominique Vidaud
(6, 7, 8)
,
Claire Galambrun
(9)
,
Capucine Picard
(10, 11, 12)
,
Arnaud Petit
(13)
,
Audrey Contet
(14)
,
Marilyne Poirée
(15)
,
Nicolas Sirvent
(16, 17)
,
Françoise Méchinaud
(18)
,
Dalila Adjaoud
(19)
,
Catherine Paillard
(20)
,
Brigitte Nelken
(21)
,
Yves Reguerre
(22)
,
Yves Bertrand
(23)
,
Dieter Häussinger
,
Jean-Hugues Dalle
(24)
,
Mohammad Reza Ahmadian
(25)
,
André Baruchel
(26)
,
Christine Chomienne
(1)
,
Hélène Cavé
(1)
1
UMR 1131 -
Hémopathies Myéloïdes : Cellules Souches, Modèles Pré-Cliniques et Recherche Translationnelle
2 IAME (UMR_S_1137 / U1137) - Infection, Anti-microbiens, Modélisation, Evolution
3 Service d'Hématologie Biologique
4 Institute of Biochemistry & Molecular Biology II
5 Fédération de Génétique
6 EA 7331 - Génétique, physiopathologie et approches thérapeutiques des maladies héréditaires du système nerveux
7 Service de biochimie et de génétique moléculaire [CHU Cochin]
8 UPD5 Pharmacie - Faculté de Pharmacie de Paris - Université Paris Descartes
9 APHM - Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille
10 UPD5 - Université Paris Descartes - Paris 5
11 Hôpital Necker - Enfants Malades [AP-HP]
12 IMAGINE - U1163 - Imagine - Institut des maladies génétiques
13 CHU Trousseau [APHP]
14 Service d'Hématologie et d'Oncologie Pédiatrique [CHRU Nancy]
15 Hôpital l'Archet
16 CHRU Montpellier - Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier]
17 UM - Université de Montpellier
18 CHU Nantes - Centre Hospitalier Universitaire de Nantes = Nantes University Hospital
19 CHUGA - Centre Hospitalier Universitaire [CHU Grenoble]
20 Hôpital de Hautepierre [Strasbourg]
21 CHRU Lille - Centre Hospitalier Régional Universitaire [CHU Lille]
22 Centre hospitalier Félix-Guyon [Saint-Denis, La Réunion]
23 IHOPe - Institut d'hématologie et d'oncologie pédiatrique [CHU - HCL]
24 Unité d'Hémato-Immunologie pédiatrique [Hôpital Robert Debré, Paris]
25 Heinrich Heine Universität Düsseldorf = Heinrich Heine University [Düsseldorf]
26 Service d'hématologie et immunologie pédiatrique
2 IAME (UMR_S_1137 / U1137) - Infection, Anti-microbiens, Modélisation, Evolution
3 Service d'Hématologie Biologique
4 Institute of Biochemistry & Molecular Biology II
5 Fédération de Génétique
6 EA 7331 - Génétique, physiopathologie et approches thérapeutiques des maladies héréditaires du système nerveux
7 Service de biochimie et de génétique moléculaire [CHU Cochin]
8 UPD5 Pharmacie - Faculté de Pharmacie de Paris - Université Paris Descartes
9 APHM - Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille
10 UPD5 - Université Paris Descartes - Paris 5
11 Hôpital Necker - Enfants Malades [AP-HP]
12 IMAGINE - U1163 - Imagine - Institut des maladies génétiques
13 CHU Trousseau [APHP]
14 Service d'Hématologie et d'Oncologie Pédiatrique [CHRU Nancy]
15 Hôpital l'Archet
16 CHRU Montpellier - Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier]
17 UM - Université de Montpellier
18 CHU Nantes - Centre Hospitalier Universitaire de Nantes = Nantes University Hospital
19 CHUGA - Centre Hospitalier Universitaire [CHU Grenoble]
20 Hôpital de Hautepierre [Strasbourg]
21 CHRU Lille - Centre Hospitalier Régional Universitaire [CHU Lille]
22 Centre hospitalier Félix-Guyon [Saint-Denis, La Réunion]
23 IHOPe - Institut d'hématologie et d'oncologie pédiatrique [CHU - HCL]
24 Unité d'Hémato-Immunologie pédiatrique [Hôpital Robert Debré, Paris]
25 Heinrich Heine Universität Düsseldorf = Heinrich Heine University [Düsseldorf]
26 Service d'hématologie et immunologie pédiatrique
Marion Strullu
- Fonction : Auteur
- PersonId : 948464
Bruno Cassinat
- Fonction : Auteur
- PersonId : 889796
Kazem Nouri
- Fonction : Auteur
Saeideh Nakhaei-Rad
- Fonction : Auteur
Radovan Dvorsky
- Fonction : Auteur
- PersonId : 902602
Julie Lachenaud
- Fonction : Auteur
- PersonId : 889797
Capucine Picard
- Fonction : Auteur
- PersonId : 758297
- ORCID : 0000-0001-8788-5056
- IdRef : 091572363
Arnaud Petit
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1903
- IdHAL : arnaudpetit
- ORCID : 0000-0001-8363-1622
- IdRef : 087801582
Nicolas Sirvent
- Fonction : Auteur
- PersonId : 760707
- ORCID : 0000-0002-3257-0302
Yves Reguerre
- Fonction : Auteur
- PersonId : 948470
Yves Bertrand
- Fonction : Auteur
- PersonId : 854932
Dieter Häussinger
- Fonction : Auteur
Jean-Hugues Dalle
- Fonction : Auteur
- PersonId : 767006
- ORCID : 0000-0002-8406-0793
Mohammad Reza Ahmadian
- Fonction : Auteur
- PersonId : 870339
Résumé
Juvenile myelomonocytic leukemia (JMML) is a rare and severe myelodysplastic and myeloproliferative neoplasm of early childhood initiated by germline or somatic RAS-activating mutations. Genetic profiling and whole-exome sequencing of a large JMML cohort (118 and 30 cases, respectively) uncovered additional genetic abnormalities in 56 cases (47%). Somatic events were rare (0.38 events/Mb/case) and restricted to sporadic (49/78; 63%) or neurofibromatosis type 1 (NF1)-associated (8/8; 100%) JMML cases. Multiple concomitant genetic hits targeting the RAS pathway were identified in 13 of 78 cases (17%), disproving the concept of mutually exclusive RAS pathway mutations and defining new pathways activated in JMML involving phosphoinositide 3-kinase (PI3K) and the mTORC2 complex through RAC2 mutation. Furthermore, this study highlights PRC2 loss (26/78; 33% of sporadic JMML cases) that switches the methylation/acetylation status of lysine 27 of histone H3 in JMML cases with altered RAS and PRC2 pathways. Finally, the association between JMML outcome and mutational profile suggests a dose-dependent effect for RAS pathway activation, distinguishing very aggressive JMML rapidly progressing to acute myeloid leukemia.