Juvenile myelomonocytic leukemia displays mutations in components of the RAS pathway and the PRC2 network - Université de Montpellier Accéder directement au contenu
Article Dans Une Revue Nature Genetics Année : 2015

Juvenile myelomonocytic leukemia displays mutations in components of the RAS pathway and the PRC2 network

1 UMR 1131 - Hémopathies Myéloïdes : Cellules Souches, Modèles Pré-Cliniques et Recherche Translationnelle
2 IAME (UMR_S_1137 / U1137) - Infection, Anti-microbiens, Modélisation, Evolution
3 Service d'Hématologie Biologique
4 Institute of Biochemistry & Molecular Biology II
5 Fédération de Génétique
6 EA 7331 - Génétique, physiopathologie et approches thérapeutiques des maladies héréditaires du système nerveux
7 Service de biochimie et de génétique moléculaire [CHU Cochin]
8 UPD5 Pharmacie - Faculté de Pharmacie de Paris - Université Paris Descartes
9 APHM - Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille
10 UPD5 - Université Paris Descartes - Paris 5
11 Hôpital Necker - Enfants Malades [AP-HP]
12 IMAGINE - U1163 - Imagine - Institut des maladies génétiques
13 CHU Trousseau [APHP]
14 Service d'Hématologie et d'Oncologie Pédiatrique [CHRU Nancy]
15 Hôpital l'Archet
16 CHRU Montpellier - Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier]
17 UM - Université de Montpellier
18 CHU Nantes - Centre hospitalier universitaire de Nantes
19 CHUGA - Centre Hospitalier Universitaire [CHU Grenoble]
20 Hôpital de Hautepierre [Strasbourg]
21 CHRU Lille - Centre Hospitalier Régional Universitaire [CHU Lille]
22 Centre hospitalier Félix-Guyon [Saint-Denis, La Réunion]
23 IHOPe - Institut d'hématologie et d'oncologie pédiatrique [CHU - HCL]
24 Unité d'Hémato-Immunologie pédiatrique [Hôpital Robert Debré, Paris]
25 Heinrich Heine Universität Düsseldorf = Heinrich Heine University [Düsseldorf]
26 Service d'hématologie et immunologie pédiatrique
Kazem Nouri
  • Fonction : Auteur
Saeideh Nakhaei-Rad
  • Fonction : Auteur
Arnaud Petit
Dieter Häussinger
  • Fonction : Auteur

Résumé

Juvenile myelomonocytic leukemia (JMML) is a rare and severe myelodysplastic and myeloproliferative neoplasm of early childhood initiated by germline or somatic RAS-activating mutations. Genetic profiling and whole-exome sequencing of a large JMML cohort (118 and 30 cases, respectively) uncovered additional genetic abnormalities in 56 cases (47%). Somatic events were rare (0.38 events/Mb/case) and restricted to sporadic (49/78; 63%) or neurofibromatosis type 1 (NF1)-associated (8/8; 100%) JMML cases. Multiple concomitant genetic hits targeting the RAS pathway were identified in 13 of 78 cases (17%), disproving the concept of mutually exclusive RAS pathway mutations and defining new pathways activated in JMML involving phosphoinositide 3-kinase (PI3K) and the mTORC2 complex through RAC2 mutation. Furthermore, this study highlights PRC2 loss (26/78; 33% of sporadic JMML cases) that switches the methylation/acetylation status of lysine 27 of histone H3 in JMML cases with altered RAS and PRC2 pathways. Finally, the association between JMML outcome and mutational profile suggests a dose-dependent effect for RAS pathway activation, distinguishing very aggressive JMML rapidly progressing to acute myeloid leukemia.

Domaines

Génétique
Fichier non déposé

Dates et versions

hal-01938513 , version 1 (28-11-2018)

Identifiants

Citer

Aurélie Caye, Marion Strullu, Fabien Guidez, Bruno Cassinat, Steven Gazal, et al.. Juvenile myelomonocytic leukemia displays mutations in components of the RAS pathway and the PRC2 network. Nature Genetics, 2015, 47 (11), pp.1334 - 1340. ⟨10.1038/ng.3420⟩. ⟨hal-01938513⟩
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