The discovery of IDX21437: Design, synthesis and antiviral evaluation of 2′-α-chloro-2′-β-C-methyl branched uridine pronucleotides as potent liver-targeted HCV polymerase inhibitors - Université de Montpellier Accéder directement au contenu
Article Dans Une Revue Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters Année : 2017

The discovery of IDX21437: Design, synthesis and antiviral evaluation of 2′-α-chloro-2′-β-C-methyl branched uridine pronucleotides as potent liver-targeted HCV polymerase inhibitors

François-René Alexandre
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Eric Badaroux
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John Bilello
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Stéphanie Bot
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Tony Bouisset
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Guillaume Brandt
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Sylvie Cappelle
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Christopher Chapron
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Dominique Chaves
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Thierry Convard
Clément Counor
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Daniel da Costa
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David Dukhan
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Marion Gay
Jean-François Griffon
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Kusum Gupta
Brenda Hernandez-Santiago
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Massimiliano La Colla
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Marie-Pierre Lioure
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Julien Milhau
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Jean-Laurent Paparin
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Jérôme Peyronnet
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Christophe Parsy
Claire Pierra Rouvière
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Houcine Rahali
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Rachid Rahali
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Aurélien Salanson
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Maria Seifer
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Ilaria Serra
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David Standring
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Dominique Surleraux
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Cyril Dousson
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Résumé

Herein we describe the discovery of IDX21437 35b, a novel RPd-aminoacid-based phosphoramidate prodrug of 2'-α-chloro-2'-β-C-methyluridine monophosphate. Its corresponding triphosphate 6 is a potent inhibitor of the HCV NS5B RNA-dependent RNA polymerase (RdRp). Despite showing very weak activity in the in vitro Huh-7 cell based HCV replicon assay, 35b demonstrated high levels of active triphosphate 6 in mouse liver and human hepatocytes. A biochemical study revealed that the metabolism of 35b was mainly attributed to carboxyesterase 1 (CES1), an enzyme which is underexpressed in HCV Huh-7-derived replicon cells. Furthermore, due to its metabolic activation, 35b was efficiently processed in liver cells compared to other cell types, including human cardiomyocytes. The selected RP diastereoisomeric configuration of 35b was assigned by X-ray structural determination. 35b is currently in Phase II clinical trials for the treatment of HCV infection.
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Dates et versions

hal-03556942 , version 1 (04-02-2022)

Identifiants

Citer

François-René Alexandre, Eric Badaroux, John Bilello, Stéphanie Bot, Tony Bouisset, et al.. The discovery of IDX21437: Design, synthesis and antiviral evaluation of 2′-α-chloro-2′-β-C-methyl branched uridine pronucleotides as potent liver-targeted HCV polymerase inhibitors. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2017, 27 (18), pp.4323-4330. ⟨10.1016/j.bmcl.2017.08.029⟩. ⟨hal-03556942⟩
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