Clinical, neuropathological, and genetic characterization of STUB1 variants in cerebellar ataxias: a frequent cause of predominant cognitive impairment
Thomas Roux
(1)
,
Mathieu Barbier
(1)
,
Mélanie Papin
(1, 2)
,
Claire-Sophie Davoine
(1, 2)
,
Sabrina Sayah
(1)
,
Giulia Coarelli
(1)
,
Perrine Charles
(3)
,
Cecilia Marelli
(4, 5)
,
Livia Parodi
(1)
,
Christine Tranchant
(6)
,
Cyril Goizet
(7, 8)
,
Stephan Klebe
(9)
,
Ebba Lohmann
(10)
,
Lionel van Maldergem
(11)
,
Christine van Broeckhoven
(12)
,
Marie Coutelier
(1, 2)
,
Christelle Tesson
(1)
,
Giovanni Stevanin
(1, 2)
,
Charles Duyckaerts
(1)
,
Alexis Brice
(1)
,
Alexandra Durr
(1)
,
Frédéric Darios
,
Sylvie Forlani
,
Pitié-Salpêtrière Site
,
Guillaume Banneau
,
Cécile Cazeneuve
,
Bertrand Fontaine
,
Jean-Philippe Azulay
,
Odile Boesfplug-Tanguy
,
Didier Hannequin
,
Jamilé Hazan
,
Andrea Burgo
,
Christophe Verny
,
Michel Koenig
(13)
,
Pierre Labauge
(13)
,
Karine N’guyen
,
Diana Rodriguez
,
Soraya Belarbi
,
Abdelmadjid Hamri
,
Meriem Tazir
,
Sylvia Boesch
,
Massimo Pandolfo
,
Jardim Laura
,
Velina Guergueltcheva
,
Ivalo Tournev
,
Olga Lucia Pedraza Linarès
,
Jørgen Nielsen
,
Kirsten Svenstrup
,
Maha Zaki
,
Peter Bauer
,
Lüdger Schöls
,
Rebecca Schüle
,
Alexander Lossos
,
Maria-Teresa Bassi
,
Manuela Basso
,
Enrico Bertini
,
Alfredo Brusco
,
Carlo Casali
,
Giorgio Casari
,
Chiara Criscuolo
,
Alessandro Filla
,
Laura Orsi
,
Filippo Santorelli
,
Enza Maria Valente
,
Marinela Vavla
,
Giovanni Vazza
,
André Megarbane
,
Ali Benomar
,
Berry Kremer
,
Willeke van Roon-Mom
,
Richard Roxburgh
,
Anne Kjersti Erichsen
,
Chantal Tallaksen
,
Isabel Alonso
,
Paula Coutinho
,
José Léal Loureiro
,
Jorge Sequeiros
,
Mustapha Salih
,
Vladimir Kostic
,
Idoia Rouco Axpe
,
Liena Elsayed
,
Martin Arce Paucar
,
Samir Roumani
,
Soong Bing-Wen
,
Evan Reid
,
Nethisinghe Suran
,
Thomas Warner
,
Nicholas Wood
1
ICM -
Institut du Cerveau = Paris Brain Institute
2 EPHE - École Pratique des Hautes Études
3 CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP]
4 Département de neurologie [Montpellier]
5 MMDN - Mécanismes moléculaires dans les démences neurodégénératives
6 CHU Strasbourg - Centre Hospitalier Universitaire [Strasbourg]
7 U1211 INSERM/MRGM - Laboratoire Maladies Rares: Génétique et Métabolisme (Bordeaux)
8 CHU Bordeaux - Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux
9 Uniklinik Essen - Universitätsklinikum Essen [Universität Duisburg-Essen]
10 Eberhard Karls Universität Tübingen = University of Tübingen
11 CHRU Besançon - Centre Hospitalier Régional Universitaire de Besançon
12 UA - University of Antwerp
13 CHRU Montpellier - Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier]
2 EPHE - École Pratique des Hautes Études
3 CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP]
4 Département de neurologie [Montpellier]
5 MMDN - Mécanismes moléculaires dans les démences neurodégénératives
6 CHU Strasbourg - Centre Hospitalier Universitaire [Strasbourg]
7 U1211 INSERM/MRGM - Laboratoire Maladies Rares: Génétique et Métabolisme (Bordeaux)
8 CHU Bordeaux - Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux
9 Uniklinik Essen - Universitätsklinikum Essen [Universität Duisburg-Essen]
10 Eberhard Karls Universität Tübingen = University of Tübingen
11 CHRU Besançon - Centre Hospitalier Régional Universitaire de Besançon
12 UA - University of Antwerp
13 CHRU Montpellier - Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier]
Perrine Charles
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1364656
- ORCID : 0000-0002-3108-2171
- IdRef : 09424524X
Lionel van Maldergem
- Fonction : Auteur
- PersonId : 765374
- ORCID : 0000-0001-8880-5214
Giovanni Stevanin
- Fonction : Auteur
- PersonId : 758031
- ORCID : 0000-0001-9368-8657
- IdRef : 119149982
Alexis Brice
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1104774
- ORCID : 0000-0002-0941-3990
- IdRef : 050512935
Alexandra Durr
- Fonction : Auteur
- PersonId : 758970
- ORCID : 0000-0002-8921-7104
- IdRef : 148675018
Frédéric Darios
- Fonction : Collaborateur
- PersonId : 1385928
- ORCID : 0000-0001-9800-5990
- IdRef : 07392265X
Sylvie Forlani
- Fonction : Collaborateur
Pitié-Salpêtrière Site
- Fonction : Collaborateur
Guillaume Banneau
- Fonction : Collaborateur
Cécile Cazeneuve
- Fonction : Collaborateur
- PersonId : 763171
- ORCID : 0000-0002-5195-9348
- IdRef : 273757075
Bertrand Fontaine
- Fonction : Collaborateur
- PersonId : 758782
- ORCID : 0000-0003-4449-8683
Jean-Philippe Azulay
- Fonction : Collaborateur
Odile Boesfplug-Tanguy
- Fonction : Collaborateur
Didier Hannequin
- Fonction : Collaborateur
Jamilé Hazan
- Fonction : Collaborateur
Andrea Burgo
- Fonction : Collaborateur
Christophe Verny
- Fonction : Collaborateur
Pierre Labauge
- Fonction : Collaborateur
- PersonId : 759958
- ORCID : 0000-0001-7759-8555
- IdRef : 059860367
Karine N’guyen
- Fonction : Collaborateur
Diana Rodriguez
- Fonction : Collaborateur
- PersonId : 760089
- ORCID : 0000-0001-6594-1985
Soraya Belarbi
- Fonction : Collaborateur
Abdelmadjid Hamri
- Fonction : Collaborateur
Meriem Tazir
- Fonction : Collaborateur
Sylvia Boesch
- Fonction : Collaborateur
Massimo Pandolfo
- Fonction : Collaborateur
Jardim Laura
- Fonction : Collaborateur
Velina Guergueltcheva
- Fonction : Collaborateur
Ivalo Tournev
- Fonction : Collaborateur
Olga Lucia Pedraza Linarès
- Fonction : Collaborateur
Jørgen Nielsen
- Fonction : Collaborateur
Kirsten Svenstrup
- Fonction : Collaborateur
Maha Zaki
- Fonction : Collaborateur
Peter Bauer
- Fonction : Collaborateur
Lüdger Schöls
- Fonction : Collaborateur
Rebecca Schüle
- Fonction : Collaborateur
Alexander Lossos
- Fonction : Collaborateur
Maria-Teresa Bassi
- Fonction : Collaborateur
Manuela Basso
- Fonction : Collaborateur
Enrico Bertini
- Fonction : Collaborateur
Alfredo Brusco
- Fonction : Collaborateur
Carlo Casali
- Fonction : Collaborateur
Giorgio Casari
- Fonction : Collaborateur
- PersonId : 766954
- ORCID : 0000-0002-0115-8980
Chiara Criscuolo
- Fonction : Collaborateur
Alessandro Filla
- Fonction : Collaborateur
Laura Orsi
- Fonction : Collaborateur
Filippo Santorelli
- Fonction : Collaborateur
- PersonId : 786586
- ORCID : 0000-0002-1359-9062
Enza Maria Valente
- Fonction : Collaborateur
Marinela Vavla
- Fonction : Collaborateur
Giovanni Vazza
- Fonction : Collaborateur
André Megarbane
- Fonction : Collaborateur
Ali Benomar
- Fonction : Collaborateur
Berry Kremer
- Fonction : Collaborateur
Willeke van Roon-Mom
- Fonction : Collaborateur
Richard Roxburgh
- Fonction : Collaborateur
Anne Kjersti Erichsen
- Fonction : Collaborateur
Chantal Tallaksen
- Fonction : Collaborateur
Isabel Alonso
- Fonction : Collaborateur
Paula Coutinho
- Fonction : Collaborateur
José Léal Loureiro
- Fonction : Collaborateur
Jorge Sequeiros
- Fonction : Collaborateur
Mustapha Salih
- Fonction : Collaborateur
Vladimir Kostic
- Fonction : Collaborateur
Idoia Rouco Axpe
- Fonction : Collaborateur
Liena Elsayed
- Fonction : Collaborateur
Martin Arce Paucar
- Fonction : Collaborateur
Samir Roumani
- Fonction : Collaborateur
Soong Bing-Wen
- Fonction : Collaborateur
Evan Reid
- Fonction : Collaborateur
Nethisinghe Suran
- Fonction : Collaborateur
Thomas Warner
- Fonction : Collaborateur
Nicholas Wood
- Fonction : Collaborateur
Résumé
Purpose: Pathogenic variants in STUB1 were initially described in autosomal recessive spinocerebellar ataxia type 16 and dominant cerebellar ataxia with cerebellar cognitive dysfunction (SCA48).
Methods: We analyzed a large series of 440 index cerebellar ataxia cases, mostly with dominant inheritance.
Results: STUB1 variants were detected in 50 patients. Age at onset and severity were remarkably variable. Cognitive impairment, predominantly frontal syndrome, was observed in 54% of STUB1 variant carriers, including five families with Huntington or frontotemporal dementia disease-like phenotypes associated with ataxia, while no STUB1 variant was found in 115 patients with frontotemporal dementia. We report neuropathological findings of a STUB1 heterozygous patient, showing massive loss of Purkinje cells in the vermis and major loss in the cerebellar hemispheres without atrophy of the pons, hippocampus, or cerebral cortex. This screening of STUB1 variants revealed new features: (1) the majority of patients were women (70%) and (2) "second hits" in AFG3L2, PRKCG, and TBP were detected in three families suggesting synergic effects.
Conclusion: Our results reveal an unexpectedly frequent (7%) implication of STUB1 among dominantly inherited cerebellar ataxias, and suggest that the penetrance of STUB1 variants could be modulated by other factors, including sex and variants in other ataxia-related genes.