De Novo Pathogenic Variants in N-cadherin Cause a Syndromic Neurodevelopmental Disorder with Corpus Callosum, Axon, Cardiac, Ocular, and Genital Defects - Université de Montpellier Accéder directement au contenu
Article Dans Une Revue American Journal of Human Genetics Année : 2019

De Novo Pathogenic Variants in N-cadherin Cause a Syndromic Neurodevelopmental Disorder with Corpus Callosum, Axon, Cardiac, Ocular, and Genital Defects

Andrea Accogli (1, 2) , Sara Calabretta (3) , Judith St-Onge (1) , Nassima Boudrahem-Addour (1) , Alexandre Dionne-Laporte (4) , Pascal Joset (5) , Silvia Azzarello-Burri (6) , Anita Rauch (5) , Juan Pallais (7) , Marie Mcdonald (8) , Sharon Freedman (9) , Jean-Baptiste Rivière (10, 1) , Joël Lafond-Lapalme (1) , Brittany Simpson (11) , Robert Hopkin (12) , Aurelien Trimouille (13) , Julien Van-Gils (14) , Amber Begtrup (15) , Kirsty Mcwalter (15) , Heron Delphine (16) , Boris Keren (16) , David Geneviève (17) , Emanuela Argilli (18) , Elliott Sherr (18) , Mariasavina Severino (19) , Guy Rouleau (1) , Patricia Yam (3) , Frédéric Charron (1) , Myriam Srour (1) , Maria Acosta , David Adams (20) , Pankaj Agrawal (21) , Mercedes Alejandro , Patrick Allard , Justin Alvey , Ashley Andrews , Euan Ashley , Mahshid Azamian , Carlos Bacino , Guney Bademci , Eva Baker , Ashok Balasubramanyam , Dustin Baldridge , Jim Bale , Deborah Barbouth , Gabriel Batzli , Pinar Bayrak-Toydemir , Alan H. Beggs (22) , Gill Bejerano (23) , Hugo Bellen , Jonathan Bernstein (24) , Anna Bican , David Bick , Camille Birch , Stephanie Bivona , John Bohnsack , Carsten Bonnenmann , Devon Bonner , Braden E. Boone (25) , Bret Bostwick , Lorenzo Botto (26) , Lauren Briere , Elly Brokamp , Donna Brown , Matthew Brush , Elizabeth Burke , Lindsay Burrage , Manish Butte , John Carey (27) , Olveen Carrasquillo , Ta Chen Peter Chang , Hsiao-Tuan Chao , Gary Clark , Terra Coakley , Laurel Cobban , Joy Cogan , F. Sessions Cole , Heather Colley , Cynthia Cooper , Heidi Cope , William Craigen (28) , Precilla D’souza , Surendra Dasari (29) , Mariska Davids , Jyoti Dayal , Esteban Dell’angelica , Shweta Dhar , Naghmeh Dorrani , Daniel Dorset , Emilie Douine , David Draper , Laura Duncan , David Eckstein , Lisa Emrick , Christine Eng , Cecilia Esteves , Tyra Estwick , Liliana Fernandez , Carlos G. Ferreira (30) , Elizabeth Fieg , Paul Fisher , Brent Fogel , Irman Forghani , Laure Fresard (31) , William Gahl , Rena Godfrey , Alica Goldman , David Goldstein , Jean-Philippe Gourdine , Alana Grajewski , Catherine Groden , Andrea Gropman (32) , Melissa Haendel (33) , Rizwan Hamid , Neil A Hanchard (28) , Nichole Hayes , Frances High , Ingrid Holm , Jason Hom , Alden Huang , Yong Huang , Rosario Isasi , Fariha Jamal , Yong-Hui Jiang , Jean Johnston , Angela Jones , Lefkothea Karaviti , Emily Kelley , Dana Kiley , David Koeller , Isaac Kohane (34) , Jennefer Kohler (35) , Deborah Krakow (36) , Donna Krasnewich , Susan Korrick , Mary Koziura , Joël Krier (7) , Jennifer Kyle , Seema Lalani , Byron Lam , Brendan Lanpher , Ian Lanza , C. Christopher Lau , Jozef Lazar , Kimberly Leblanc , Brendan Lee (37) , Hane Lee , Roy Levitt , Shawn E. Levy (25) , Richard Lewis (38) , Sharyn Lincoln (39) , Pengfei Liu (40) , Xue Zhong Liu , Nicola Longo , Sandra K. Loo (41) , Joseph Loscalzo , Richard Maas , Ellen Macnamara , Calum Macrae , Valerie Maduro , Marta Majcherska , May Christine V. Malicdan , Laura Mamounas , Teri Manolio , Rong Mao , Thomas Markello , Ronit Marom , Gabor Marth , Beth Martin , Martin Martin , Julian Martinez-Agosto (42) , Shruti Marwaha , Thomas May , Jacob Mccauley , Allyn Mcconkie-Rosell , Colleen Mccormack , Alexa Mccray , Thomas Metz (43) , Matthew Might , Eva Morava-Kozicz , Paolo Moretti (44) , Marie Morimoto , John Mulvihill , David Murdock , Avi Nath , Stan Nelson (45) , J. Scott Newberry , John Newman , Sarah Nicholas , Donna Novacic , Devin Oglesbee , James Orengo , Laura Pace , Stephen Pak , J. Carl Pallais , Christina G.S. Palmer , Jeanette Papp , Neil Parker , John W P Phillips (46) , Jennifer Posey , John Postlethwait (47) , Lorraine Potocki (37) , Barbara Pusey , Aaron Quinlan , Archana Raja , Genecee Renteria , Chloe Reuter , Lynette Rives , Amy Robertson , Lance H Rodan (48) , Jill A. Rosenfeld (49) , Robb Rowley , Maura Ruzhnikov , Ralph Sacco (50) , Jacinda Sampson , Susan Samson , Mario Saporta , Judy Schaechter , Timothy Schedl , Kelly Schoch (8) , Daryl Scott , Lisa Shakachite , Prashant Sharma , Vandana Shashi (8) , Kathleen Shields , Jimann Shin , Rebecca Signer , Catherine Sillari , Edwin Silverman , Janet Sinsheimer , Kathy Sisco , Kevin Smith , Lilianna Solnica-Krezel (51) , Rebecca Spillmann , Joan Stoler , Nicholas Stong (52) , Jennifer Sullivan (53) , Shirley Sutton (54) , David Sweetser , Holly Tabor , Cecelia Tamburro , Queenie K.-G. Tan , Mustafa Tekin (55) , Fred Telischi , Willa Thorson , Cynthia Tifft , Camilo Toro , Alyssa Tran , Tiina Urv , Matt Velinder , Dave Viskochil , Tiphanie Vogel , Colleen Wahl , Nicole Walley , Chris Walsh , Melissa Walker , Jennifer Wambach , Jijun Wan , Lee-Kai Wang , Michael Wangler , Patricia Ward , Katrina Waters , Bobbie-Jo Webb-Robertson (43) , Daniel Wegner , Monte Westerfield (56) , Matthew Wheeler , Anastasia Wise , Lynne Wolfe , Jeremy Woods , Elizabeth Worthey , Shinya Yamamoto (57) , John Yang , Amanda Yoon , Guoyun Yu , Diane Zastrow , Chunli Zhao , Stephan Züchner (58) , Geneviève David (17) , Gerard T. Berry
1 MUHC - McGill University Health Center [Montreal]
2 IRCCS AOU San Martino - Istituto di ricovero e cura a carattere scientifico Azienda Ospedaliera Universitaria "San Martino"
3 IRCM - Institut de Recherches Cliniques de Montréal
4 Montreal Neurological Institute and Hospital
5 University hospital of Zurich [Zurich]
6 UZH - Universität Zürich [Zürich] = University of Zurich
7 BWH - Brigham & Women’s Hospital [Boston]
8 Duke University [Durham]
9 Duke University Medical Center
10 GAD - Génétique des Anomalies du Développement
11 UC - University of Cincinnati
12 Cincinnati Children's Hospital Medical Center
13 U1211 INSERM/MRGM - Laboratoire Maladies Rares: Génétique et Métabolisme (Bordeaux)
14 UB - Université de Bordeaux
15 GeneDx [Gaithersburg, MD, USA]
16 CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP]
17 Cellules Souches, Plasticité Cellulaire, Médecine Régénératrice et Immunothérapies (IRMB)
18 UC San Francisco - University of California [San Francisco]
19 IRCCS - Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico
20 Hôpital Bicêtre
21 Institute of Physics
22 Genomics Program and Division of Genetics
23 Repmus - Représentations musicales
24 Drapper
25 HudsonAlpha Institute for Biotechnology [Huntsville, AL]
26 QMUL - Queen Mary University of London
27 Institute of Child Health
28 BCM - Baylor College of Medicine
29 Division of Biomedical Statistics and Informatics
30 Facultat de Fisica, Departament Universitari d'Optica
31 Department of Pathology
32 CNMC - Center for Neuroscience Research
33 OHSU - Oregon Health and Science University [Portland]
34 HMS - Harvard Medical School [Boston]
35 Stanford University School of Medicine [CA, USA]
36 Department of Molecular Cellular and Developmental Biology
37 Human Genetics
38 Department of Mathematics [Sussex]
39 Genomics Program and Division of Genetics [Boston, USA]
40 LaBRI - Laboratoire Bordelais de Recherche en Informatique
41 Bioinformatics Research Center
42 UCLA - University of California [Los Angeles]
43 Biological Sciences Division
44 DEPARTAMENT DI FISICA - Departament de Fisica i Enginyeria Nuclear
45 Institute of Human Genetics
46 NUS - National University of Singapore
47 Institute of Neuroscience [Eugene, OR, États-Unis]
48 Boston Children's Hospital
49 Department of Molecular and Human Genetics [Houston, USA]
50 Metacohorts Consortium
51 Department of Biological Sciences [Nashville]
52 CUMC - Columbia University Medical Center
53 School of Irish, Celtic Studies, Irish Folklore and Linguistics
54 Stanford School of Medicine [Stanford]
55 Institute for Human Genomics
56 ZFIN
57 Graduate School of Information Systems
58 John P. Hussman Institute for Human Genomics
Kirsty Mcwalter
Boris Keren
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Diane Zastrow
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Chunli Zhao
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Gerard T. Berry
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Résumé

Cadherins constitute a family of transmembrane proteins that mediate calcium-dependent cell-cell adhesion. The extracellular domain of cadherins consists of extracellular cadherin (EC) domains, separated by calcium binding sites. The EC interacts with other cadherin molecules in cis and in trans to mechanically hold apposing cell surfaces together. CDH2 encodes N-cadherin, whose essential roles in neural development include neuronal migration and axon pathfinding. However, CDH2 has not yet been linked to a Mendelian neurodevelopmental disorder. Here, we report de novo heterozygous pathogenic variants (seven missense, two frameshift) in CDH2 in nine individuals with a syndromic neurodevelopmental disorder characterized by global developmental delay and/or intellectual disability, variable axon pathfinding defects (corpus callosum agenesis or hypoplasia, mirror movements, Duane anomaly), and ocular, cardiac, and genital anomalies. All seven missense variants (c.1057G>A [p.Asp353Asn]; c.1789G>A [p.Asp597Asn]; c.1789G>T [p.Asp597Tyr]; c.1802A>C [p.Asn601Thr]; c.1839C>G [p.Cys613Trp]; c.1880A>G [p.Asp627Gly]; c.2027A>G [p.Tyr676Cys]) result in substitution of highly conserved residues, and six of seven cluster within EC domains 4 and 5. Four of the substitutions affect the calcium-binding site in the EC4-EC5 interdomain. We show that cells expressing these variants in the EC4-EC5 domains have a defect in cell-cell adhesion; this defect includes impaired binding in trans with N-cadherin-WT expressed on apposing cells. The two frameshift variants (c.2563_2564delCT [p.Leu855Valfs∗4]; c.2564_2567dupTGTT [p.Leu856Phefs∗5]) are predicted to lead to a truncated cytoplasmic domain. Our study demonstrates that de novo heterozygous variants in CDH2 impair the adhesive activity of N-cadherin, resulting in a multisystemic developmental disorder, that could be named ACOG syndrome (agenesis of corpus callosum, axon pathfinding, cardiac, ocular, and genital defects).

Dates et versions

hal-02556784 , version 1 (28-04-2020)

Identifiants

Citer

Andrea Accogli, Sara Calabretta, Judith St-Onge, Nassima Boudrahem-Addour, Alexandre Dionne-Laporte, et al.. De Novo Pathogenic Variants in N-cadherin Cause a Syndromic Neurodevelopmental Disorder with Corpus Callosum, Axon, Cardiac, Ocular, and Genital Defects. American Journal of Human Genetics, 2019, 105 (4), pp.854-868. ⟨10.1016/j.ajhg.2019.09.005⟩. ⟨hal-02556784⟩
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