Modulating PCAF/GCN5 Immune Cell Function through a PROTAC Approach - Université de Montpellier
Article Dans Une Revue ACS Chemical Biology Année : 2018

Modulating PCAF/GCN5 Immune Cell Function through a PROTAC Approach

Zuni Bassi
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Martin Fillmore
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Afjal Miah
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Trevor Chapman
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Claire Maller
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Emma Roberts
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Lauren Davis
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Darcy Lewis
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Nicholas Galwey
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Kirsty Waddington
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Valentino Parravicini
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Abigail Macmillan-Jones
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Philip Humphreys
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Ian Churcher
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Rab Prinjha
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David Tough
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Résumé

P300/CBP-associated factor (PCAF) and general control nonderepressible 5 (GCN5) are closely related epigenetic proteins, each containing an acetyltransferase domain and a bromodomain. Consistent with reported roles for these proteins in immune function, we find that PCAF-deficient macrophages exhibit a markedly reduced ability to produce cytokines upon stimulation with lipopolysaccharide (LPS). Investigating the potential to target this pathway pharmacologically, we show that chemical inhibition of the PCAF/GCN5 bromodomains is insufficient to recapitulate the diminished inflammatory response of PCAF-deficient immune cells. However, by generating the first PCAF/GCN5 proteolysis targeting chimera (PROTAC), we identify small molecules able to degrade PCAF/GCN5 and to potently modulate the expression of multiple inflammatory mediators in LPS-stimulated macrophages and dendritic cells. Our data illustrate the power of the PROTAC approach in the context of multidomain proteins, revealing a novel anti-inflammatory therapeutic opportunity for targeting PCAF/GCN5.
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Dates et versions

hal-02284859 , version 1 (12-09-2019)

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Citer

Zuni Bassi, Martin Fillmore, Afjal Miah, Trevor Chapman, Claire Maller, et al.. Modulating PCAF/GCN5 Immune Cell Function through a PROTAC Approach. ACS Chemical Biology, 2018, 13 (10), pp.2862-2867. ⟨10.1021/acschembio.8b00705⟩. ⟨hal-02284859⟩
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