Sérotonine, anxiété et inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine La 5-HT (5-hydroxytryptamine ou séro-tonine) est impliquée, chez les vertébrés et l'homme, dans un nombre important de fonctions physiologiques et en par-ticulier le contrôle des émotions telles que l'anxiété et les états de l'humeur. Beaucoup de thérapies proposées pour traiter les troubles anxieux-comme les attaques de panique, l'anxiété post-traumatique, les phobies sociales et les troubles obsessionnels compulsifs-ont pour cible la transmission sérotoniner-gique [1]. Parmi les médicaments les plus prescrits pour traiter ces patholo-gies se trouvent les fameux inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine (ISRS). Le plus connu est la fluoxétine, ven-due sous le nom commercial de Prozac ® [2] (➜). Les ISRS, en inhibant la recapture de la 5-HT dans la synapse, augmentent sa concentration et donc son efficacité sur les récepteurs sérotoninergiques synap-tiques. Bien qu'efficaces, les traitements par les ISRS posent deux problèmes majeurs. Le premier est que pour obtenir une amélio-ration des symptômes anxieux, plusieurs semaines de traitements sont néces-saires. Il a cependant été démontré que, dès la prise de ISRS, la concentration synaptique de 5-HT augmente de façon significative. Pourquoi faut-il attendre plusieurs semaines pour obtenir un effet thérapeutique ? Plusieurs hypothèses ont été émises mais aucune ne semble entièrement satisfaisante. Le deuxième problème est que, pendant les premières semaines de traitements, les ISRS ont souvent un effet inverse de celui recher-ché, c'est-à-dire un effet anxiogène [3, 4]. Il est donc important de comprendre les mécanismes moléculaires et cellu-laires impliqués dans cet effet précoce non désiré des ISRS. Récepteurs impliqués dans les effets anxiogènes paradoxaux des ISRS Un des tests les plus utilisés pour étu-dier la peur est le fear conditioning, qui peut être traduit par « conditionnement de peur ». Un stimulus neutre (comme un son ou une lumière), appelé stimulus conditionnel (SC), est associé une ou plusieurs fois à un stimulus incon-ditionnel (IS) douloureux (comme un choc électrique) administré quelques secondes après. Cette étape correspond à la phase de conditionnement. La présentation du SC quelques heures ou jours après cette phase va déclencher un réflexe de peur : le freezing ou immobilité de l'animal. Placer le rat ou la souris dans la cage où il a reçu le choc élec-trique (stimulus contextuel) induit éga-lement le freezing. C'est une « mémoire de peur ». Un traitement aigu avec de la fluoxétine augmente l'expression de peur chez les animaux et donc la durée de freezing, ce qui pourrait expliquer les effets anxio-gènes des ISRS [4]. Les récepteurs de la sérotonine impliqués dans ce mécanisme sont les récepteurs 5-HT 2C 1 [4, 5] dont on sait, par ailleurs, qu'un polymor-phisme au niveau de leur promoteur est responsable d'une prédisposition au suicide [6]. Ce sont des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) qui stimulent la voie de la phospholipase C et la libé-ration de Ca2 + intracellulaire, produi-sant une dépolarisation cellulaire [7]. Il a également été montré que les souris dont le gène codant pour les récepteurs 5-HT 2C a été invalidé (souris KO, knockout) sont moins anxieuses [8]. L'amygdale et son extension, la strie terminale, sont impliquées dans l'anxiété L'amygdale est une des structures céré-brales impliquées dans notre capacité à ressentir et à percevoir certaines émo-tions dont la peur. Elle reçoit des affé-rences 2 de nombreuses régions du sys-tème limbique 3 (hippocampe, septum, hypothalamus, cortex frontal et senso-1 Les récepteurs de la sérotonine sont codés par 18 gènes, dont 13 codent pour des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG), regroupés en 6 familles (récepteurs 5HT1, 2, 4, 5, 6 et 7) [5] en fonction de leur homologie de séquence et leur couplage à la protéine G. 2 Une afférence est une connexion neuronale provenant d'une structure cérébrale, dont les axones arrivent et font synapse dans la région considérée. Une efférence, au contraire, correspond à une connexion de la région cérébrale considérée vers une autre structure. 3 Ensemble de structures cérébrales impliquées notamment dans le traitement des émotions.