New practical definitions for the diagnosis of autosomal recessive spastic ataxia of Charlevoix-Saguenay
New practical definitions for the diagnosis of autosomal recessive spastic ataxia of Charlevoix-Saguenay.
Julie Pilliod
(1)
,
Sébastien Moutton
(1, 2)
,
Julie Lavie
(1)
,
Elise Maurat
(1)
,
Christophe Hubert
(1)
,
Nadège Bellance
(1)
,
Mathieu Anheim
(3, 4)
,
Sylvie Forlani
(5)
,
Fanny Mochel
(6)
,
Karine N'Guyen
(7)
,
Christel Thauvin-Robinet
(8)
,
Christophe Verny
(9)
,
Dan Milea
(9)
,
Gaetan Lesca
(10)
,
Michel Koenig
(11, 12, 4)
,
Diana Rodriguez
(13)
,
Nada Houcinat
(14)
,
Julie Van-Gils
(14)
,
Christelle Durand
(1)
,
Agnès Guichet
(15)
,
Magalie Barth
(15)
,
Dominique Bonneau
(15)
,
Philippe Convers
(9)
,
Elisabeth Maillart
(16)
,
Lucie Guyant-Maréchal
(5)
,
Didier Hannequin
(5)
,
Guillaume Fromager
(17)
,
Alexandra Afenjar
(13)
,
Sandra Chantot-Bastaraud
(13)
,
Stephanie Valence
(13)
,
Perrine Charles
(5)
,
Patrick Berquin
(18)
,
Caroline Rooryck
(19)
,
Julie Bouron
(20)
,
Alexis Brice
(5)
,
Didier Lacombe
(1)
,
Rodrigue Rossignol
(1)
,
Giovanni Stevanin
(5)
,
Giovanni Benard
(1)
,
Lydie Burglen
(13)
,
Alexandra Durr
(21)
,
Cyril Goizet
(2)
,
Isabelle Coupry
(1)
1
UB -
Université de Bordeaux
2 CHU de Bordeaux Pellegrin [Bordeaux]
3 Laboratoire de Génétique Moléculaire [CHRU Strasbourg]
4 IGBMC - Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire
5 CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP]
6 ICM - Institut du Cerveau et de la Moëlle Epinière = Brain and Spine Institute
7 TIMONE - Hôpital de la Timone [CHU - APHM]
8 CHU Dijon - Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand
9 CHU Angers - Centre Hospitalier Universitaire d'Angers
10 CHLS - Centre Hospitalier Lyon Sud [CHU - HCL]
11 LGMR - Laboratoire de génétique des maladies rares. Pathologie moleculaire, etudes fonctionnelles et banque de données génétiques
12 CHRU Montpellier - Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier]
13 CHU Trousseau [APHP]
14 Hôpital Pellegrin
15 SU FM - Sorbonne Université - Faculté de Médecine
16 CHU ST-E - Centre Hospitalier Universitaire de Saint-Etienne [CHU Saint-Etienne]
17 CHU Rouen
18 CHU Amiens-Picardie
19 CHU Bordeaux - Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux
20 Service de génétique médicale
21 CRICM - Centre de Recherche de l'Institut du Cerveau et de la Moelle épinière
2 CHU de Bordeaux Pellegrin [Bordeaux]
3 Laboratoire de Génétique Moléculaire [CHRU Strasbourg]
4 IGBMC - Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire
5 CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP]
6 ICM - Institut du Cerveau et de la Moëlle Epinière = Brain and Spine Institute
7 TIMONE - Hôpital de la Timone [CHU - APHM]
8 CHU Dijon - Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand
9 CHU Angers - Centre Hospitalier Universitaire d'Angers
10 CHLS - Centre Hospitalier Lyon Sud [CHU - HCL]
11 LGMR - Laboratoire de génétique des maladies rares. Pathologie moleculaire, etudes fonctionnelles et banque de données génétiques
12 CHRU Montpellier - Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier]
13 CHU Trousseau [APHP]
14 Hôpital Pellegrin
15 SU FM - Sorbonne Université - Faculté de Médecine
16 CHU ST-E - Centre Hospitalier Universitaire de Saint-Etienne [CHU Saint-Etienne]
17 CHU Rouen
18 CHU Amiens-Picardie
19 CHU Bordeaux - Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux
20 Service de génétique médicale
21 CRICM - Centre de Recherche de l'Institut du Cerveau et de la Moelle épinière
Christophe Hubert
- Fonction : Auteur
- PersonId : 836388
- IdHAL : christophe-hubert
Fanny Mochel
- Fonction : Auteur
- PersonId : 883322
Christel Thauvin-Robinet
- Fonction : Auteur
- PersonId : 994672
Gaetan Lesca
- Fonction : Auteur
- PersonId : 769268
- ORCID : 0000-0001-7691-9492
- IdRef : 124685811
Michel Koenig
- Fonction : Auteur
- PersonId : 739633
- IdHAL : michel-koenig
- ORCID : 0000-0002-2430-7328
- IdRef : 073737607
Diana Rodriguez
- Fonction : Auteur
- PersonId : 760089
- ORCID : 0000-0001-6594-1985
Christelle Durand
- Fonction : Auteur
- PersonId : 772439
- ORCID : 0000-0002-3890-0632
Sandra Chantot-Bastaraud
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1182915
- IdHAL : sandra-chantot-bastaraud
- ORCID : 0000-0001-6446-3504
- IdRef : 090950348
Perrine Charles
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1364656
- ORCID : 0000-0002-3108-2171
- IdRef : 09424524X
Patrick Berquin
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1389682
- ORCID : 0009-0001-7738-5338
- IdRef : 076006247
Alexis Brice
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1104774
- ORCID : 0000-0002-0941-3990
- IdRef : 050512935
Giovanni Stevanin
- Fonction : Auteur
- PersonId : 758031
- ORCID : 0000-0001-9368-8657
- IdRef : 119149982
Lydie Burglen
- Fonction : Auteur
- PersonId : 757604
- ORCID : 0000-0002-1119-6809
- IdRef : 074482831
Alexandra Durr
- Fonction : Auteur
- PersonId : 758970
- ORCID : 0000-0002-8921-7104
- IdRef : 148675018
Résumé
OBJECTIVE:
Autosomal recessive spastic ataxia of Charlevoix-Saguenay (ARSACS) is caused by mutations in the SACS gene. SACS encodes sacsin, a protein whose function remains unknown, despite the description of numerous protein domains and the recent focus on its potential role in the regulation of mitochondrial physiology. This study aimed to identify new mutations in a large population of ataxic patients and to functionally analyze their cellular effects in the mitochondrial compartment.
METHODS:
A total of 321 index patients with spastic ataxia selected from the SPATAX network were analyzed by direct sequencing of the SACS gene, and 156 patients from the ATAXIC project presenting with congenital ataxia were investigated either by targeted or whole exome sequencing. For functional analyses, primary cultures of fibroblasts were obtained from 11 patients carrying either mono- or biallelic variants, including 1 case harboring a large deletion encompassing the entire SACS gene.
RESULTS:
We identified biallelic SACS variants in 33 patients from SPATAX, and in 5 nonprogressive ataxia patients from ATAXIC. Moreover, a drastic and recurrent alteration of the mitochondrial network was observed in 10 of the 11 patients tested.
INTERPRETATION:
Our results permit extension of the clinical and mutational spectrum of ARSACS patients. Moreover, we suggest that the observed mitochondrial network anomalies could be used as a trait biomarker for the diagnosis of ARSACS when SACS molecular results are difficult to interpret (ie, missense variants and heterozygous truncating variant). Based on our findings, we propose new diagnostic definitions for ARSACS using clinical, genetic, and cellular criteria.