Mechanisms of peripheral nerve injury in diabetes : role of the cytochrome p450 pathway
Mécanismes des lésions nerveuses périphériques lors du développement du diabète : rôle de la voie cytochrome P450
Résumé
Diabetes is a leading health concern due to the spectrum of metabolic disorders associated with its onset. More importantly, it is a life-threatening disease owing to the complex multiorgan complications. Among the microvascular complications associated with diabetes, diabetic neuropathy (DN) is one of most reported affecting 50% - 70% of diabetic subjects. Diabetic Peripheral Neuropathy (DPN) is characterized by peripheral nerve dysfunction. Clinically, DPN is characterized by reduced electrophysiological recordings, sensorimotor loss, and paresthesia. Research has correlated these observations with nerve fiber injury leading to degeneration, axonal atrophy, demyelination with limited regenerative potential. Oxidative stress is now considered the final common key mediator, and the overproduction of Reactive Oxygen Species (ROS) has been suggested to orchestrate diabetic complications including DPN. However, the cellular and molecular mechanisms by which diabetes contributes to oxidative stress in DPN remain unknown. Moreover, untargeted antioxidant therapy has only exhibited limited efficacy. Therefore, there is a critical need to explore specific sources of ROS that are altered in a cell-specific manner during the course of DPN so that targeted therapies can be developed. One major source is the Cytochromes P450 (CYP) family of enzymes. CYPs enzymes are shown to mediate other diabetic complications. Yet, no studies have investigated their role in DPN. This work investigates two important arms of the family, 20-HETE producing ω-hydroxylases and EET producing epoxygenases. Respectively, we examine the role of CYP4A and CYP2C in DPN in Schwann cells (SCs) and sciatic nerves from a new murine model of Type 2 Diabetes Mellitus (MKR). The data reveal that CYP protein and metabolite alteration results in a state of oxidative stress which was correlated with SC apoptosis, autophagic flux defects, disrupted myelin protein profiles, and behavioral deficits in diabetic animals. The effects of hyperglycemia and CYPs homeostatic disruption were further investigated to identify alterations in AKT and AMPK signaling pathways which are essential for peripheral nerve function and SC myelination and survival. We hypothesized that the pharmacological interception of either CYP4A/20-HETE or CYP2C/EET axes may be promising therapeutic strategy to halt the progression of DPN.
Le diabète est un problème de santé majeur en raison du spectre des troubles métaboliques associés à son apparition. Plus important encore, il s'agit d'une maladie potentiellement mortelle en raison des complications complexes de plusieurs organes. Parmi les complications microvasculaires associées au diabète, la neuropathie diabétique (DN) est l'une des plus rapportées touchant 50% à 70% des sujets diabétiques. La neuropathie diabétique périphérique (DPN) est caractérisée par un dysfonctionnement des nerfs périphériques. Cliniquement, la DPN est caractérisée par une réduction des enregistrements électrophysiologiques, une perte sensori-motrice et une paresthésie. Les travaux de recherche ont corrélé ces observations avec des lésions des fibres nerveuses conduisant à une dégénérescence, une atrophie axonale, une démyélinisation avec un potentiel de régénération limité. Le stress oxydatif est maintenant considéré comme le médiateur clé commun final, et la surproduction des dérivés actifs de l'oxygène (ROS) a été suggérée pour orchestrer les complications diabétiques, y compris la DPN. Cependant, les mécanismes cellulaires et moléculaires par lesquels le diabète contribue au stress oxydatif dans la DPN restent inconnus. De plus, la thérapie antioxydante non ciblée n'a montré qu'une efficacité limitée. Par conséquent, il existe un besoin critique d'explorer des sources spécifiques de ROS qui sont modifiées d'une manière spécifique à la cellule au cours de la DPN afin que des thérapies ciblées puissent être développées. Une source majeure est la famille d'enzymes Cytochromes P450 (CYP). Il a été démontré que les enzymes CYP interviennent dans d'autres complications diabétiques. Pourtant, aucune étude n'a étudié leur rôle dans la DPN. Ce travail étudie deux branches importantes de la famille, 20-HETE produisant des ω-hydroxylases et EET produisant des époxygénases. Respectivement, nous examinons le rôle de CYP4A et CYP2C dans les cellules de Schwann (SC) de DPN et les nerfs sciatiques extraits d'un nouveau modèle de souris de diabète sucré de type 2 (MKR). Les données révèlent que l'altération des protéines CYP et des métabolites entraîne un état de stress oxydatif qui était corrélé à l'apoptose des SC, à des défauts de flux autophagique, à des profils de protéines de myéline perturbés et à des déficits comportementaux chez les animaux diabétiques. Les effets de l'hyperglycémie et de la perturbation homéostatique des CYP ont été étudiés de plus afin d'identifier les altérations des voies de signalisation AKT et AMPK qui sont essentielles pour la fonction nerveuse périphérique, la myélinisation des SC et la survie. Nous avons donc émis l'hypothèse que l'interception pharmacologique des axes CYP4A / 20-HETE ou CYP2C / EET pourrait être une stratégie thérapeutique prometteuse pour arrêter la progression de la DPN.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
|---|