Mechanisms of resistance to azole antifungals in Fusarium solani species complex
Etude des mécanismes de résistance aux azolés chez le complexe d’espèce Fusarium solani
Résumé
Members of the Fusarium solani species complex (FSSC) are ubiquitous filamentous fungi present in soil, air and water. They are responsible for superficial infections, but can also cause severe invasive fungal infections in immunodeficient patients. The standard treatment for fusariosis is voriconazole. Despite these recommendations, some strains are less sensitive to voriconazole. Azole resistance involves multiple mechanisms: (i) target modification; (ii) efflux and impermeability; (iii) cellular adaptation. The aim of the RAFU project (Azole Resistance in Fusarium) is to study the virulence of the fungus in vivo and the various mechanisms involved in azole resistance. With the Galleria mellonella in vivo model, a trend towards 'fitness cost' between virulence and resistance to antifungals could be observed between strains, although treatment with voriconazole showed no benefit, whatever the sensitivity profile. The study of resistance mechanisms has led to the hypothesis that the low natural susceptibility of the Fusarium genus is due to a modification of the target, involving greater difficulty for azole antifungals to access the active site of 14 alpha demethylase. In addition, a voriconazole efflux mechanism affecting the strains with the highest MICs would explain the variability in sensitivity. These results have also provided new guidelines for future studies, to better understand the complex management of Fusarium solani fungal infections.
Les membres du complexe d’espèces Fusarium solani (FSSC) sont des champignons filamenteux phytopathogènes cosmopolites et naturellement présents dans le sol, l’air et l’eau. Ils sont responsables d’atteintes superficielles, mais peuvent aussi entrainer des infections fongiques invasives sévères chez les patients immunodéficients. Le traitement de référence des fusarioses est le voriconazole. Malgré ces recommandations, certaines souches présentent une sensibilité diminuée au voriconazole. La résistance aux azolés implique de multiples mécanismes : (i) modifications de la cible ; (ii) efflux et imperméabilité ; (iii) adaptation cellulaire. L’objectif du projet RAFU (Résistance aux Azolés chez Fusarium) est d’étudier la virulence in vivo du champignon ainsi que les différents mécanismes de la résistance aux azolés. Grâce au modèle in vivo Galleria mellonella, une tendance au « fitness cost » entre virulence et résistance aux antifongiques azolés a été observée entre les souches, bien que le traitement par voriconazole ne montre aucun bénéfice, quel que soit le profil de sensibilité. L’étude des mécanismes de résistance a permis d’émettre l’hypothèse que la faible sensibilité naturelle du genre Fusarium serait due à une modification de la cible, impliquant une difficulté d’accès plus grande des antifongiques azolés au site actif de la 14 alpha déméthylase. De plus, un mécanisme d’efflux du voriconazole touchant les souches présentant les CMI les plus fortes expliquerait les variabilités de sensibilité. Ces résultats ont également permis d’élaborer de nouvelles orientations pour de futures études, afin de mieux appréhender la prise en charge complexe des infections fongiques à Fusarium solani.
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